2025年7月14日，國家藥監(jiān)局核查中心發(fā)布《制藥用水檢查指南（征求意見稿）》，公開征求意見至8月15日。這一指南的發(fā)布，標(biāo)志著我國制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系正在經(jīng)歷一次深刻的變革。此次變革不僅是對制藥用水質(zhì)量控制的全面升級，更是我國藥品監(jiān)管體系與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌的重要舉措。

制藥用水作為藥品生產(chǎn)過程中用量最大、使用廣泛的一種原料，其質(zhì)量直接關(guān)系到藥品的安全性和有效性。因此，建立完善的制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系對于保障藥品質(zhì)量至關(guān)重要。2025年版《中國藥典》對制藥用水的標(biāo)準(zhǔn)體系進行了系統(tǒng)完善，以適應(yīng)行業(yè)發(fā)展需求和國際理念。

· 終端滅菌產(chǎn)品需達到10??無菌保證水平（SAL），生物負載控制在≤10 CFU/100mL

· 濕熱滅菌F?值不低于12分鐘，熱不穩(wěn)定產(chǎn)品采用"生物負載≤5 CFU/100mL+F?=8分鐘"復(fù)合控制策略

· 電子數(shù)據(jù)需符合FDA 21 CFR Part 11要求，關(guān)鍵參數(shù)記錄精度達溫度±0.1℃、時間±1秒

· 大容量注射劑需完成6批媒體灌裝（每批≥3000瓶），模擬低灌裝速度、最高環(huán)境溫度等5種最差條件

· 污染處理執(zhí)行"隔離-分析-糾正-預(yù)防"四步流程，CAPA措施需連續(xù)3批數(shù)據(jù)驗證

· 管道內(nèi)表面粗糙度≤0.4μm，采用自動軌道焊接技術(shù)，焊口100%內(nèi)窺鏡檢查

· 儲罐呼吸器使用0.22μm PTFE濾芯，每批生產(chǎn)前進行氣泡點完整性測試（≥0.34MPa）

 生物膜是微生物在管道內(nèi)壁、儲罐表面等濕潤環(huán)境中形成的復(fù)雜群落結(jié)構(gòu)，其特點包括抗性高、持續(xù)污染源和隱蔽性強。針對生物膜的防控，應(yīng)采取"清除-殺滅-預(yù)防"三步原則：

1.生物膜清除：采用具有滲透與剝離作用的藥劑，破壞胞外多糖基質(zhì)，使生物膜脫離管道表面。

2. 微生物殺滅：選擇廣譜、高效的消毒劑，對清除后暴露的微生物進行滅活，尤其需覆蓋洋蔥伯克霍爾德菌等耐藥菌株。

3. 再生預(yù)防：通過殘留抑菌作用或周期性維護，抑制生物膜再次形成，延長消毒周期。

危害：

· 生物膜脫落導(dǎo)致周期性微生物超標(biāo)，增加產(chǎn)品召回風(fēng)險（如2023年某藥企因BCC污染召回損失超2億元）；

· 膜內(nèi)微生物釋放內(nèi)毒素，導(dǎo)致注射劑熱原反應(yīng)。

   2025版藥典強調(diào)從傳統(tǒng)的終產(chǎn)品檢測轉(zhuǎn)向全生命周期動態(tài)管理，要求企業(yè)建立微生物趨勢分析模型，設(shè)定警戒限（歷史均值+2σ）和糾偏限（歷史均值+3σ）。關(guān)鍵監(jiān)測技術(shù)包括：

· 電導(dǎo)率在線監(jiān)測：采用多階段判定法（三步法），替代硝酸鹽、亞硝酸鹽等傳統(tǒng)化學(xué)檢測。

· TOC在線監(jiān)測：作為有機物污染的核心指標(biāo)，與微生物監(jiān)測形成互補。

· 微生物快速檢測：采用ATP生物熒光法、激光誘導(dǎo)熒光技術(shù)等快速檢測技術(shù)（RMM），將微生物檢測周期從5天縮短至30分鐘。

· 生物膜監(jiān)測：采用結(jié)晶紫染色、ATP生物熒光檢測等手段識別生物膜風(fēng)險區(qū)域。

滅菌工藝驗證應(yīng)遵循"設(shè)計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）及性能確認（PQ）"四階段驗證流程：

· 設(shè)計確認（DQ）：確保系統(tǒng)設(shè)計符合法規(guī)要求和企業(yè)需求，包括滅菌能力、材質(zhì)選擇、控制系統(tǒng)等。

· 安裝確認（IQ）：驗證設(shè)備安裝符合設(shè)計規(guī)范，包括管道坡度、焊接質(zhì)量、儀表校準(zhǔn)等。

· 運行確認（OQ）：驗證系統(tǒng)在各種運行條件下的性能，包括溫度分布均勻性、壓力控制精度等。

· 性能確認（PQ）：采用三階段法，第一階段持續(xù)至少2周，嚴格監(jiān)測系統(tǒng)性能；第二階段持續(xù)至少2周，進一步監(jiān)測；第三階段確?？倳r長至少12個月，涵蓋不同季節(jié)的運轉(zhuǎn)。

   企業(yè)應(yīng)科學(xué)應(yīng)用制藥用水風(fēng)險管理原則對制藥用水質(zhì)量風(fēng)險進行評估，考慮以下因素：

· 水源水質(zhì)波動風(fēng)險：建立原水質(zhì)量檔案，評估季節(jié)變化對水質(zhì)的影響。

· 系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險：識別潛在的微生物滋生點，如死角、低流速區(qū)域等。

· 操作風(fēng)險：評估人員操作對水質(zhì)的影響，如取樣過程、維護操作等。

· 消毒效果風(fēng)險：驗證消毒程序的有效性，建立消毒效果的趨勢分析。

· 外部污染風(fēng)險：評估環(huán)境、空氣、物料等外部因素對系統(tǒng)的污染風(fēng)險。

· 建立三級警戒限管理：預(yù)警限（均值+2SD）、糾偏限（均值+3SD）、停擺限（藥典標(biāo)準(zhǔn)50%，具體數(shù)值實際情況認定）

· 關(guān)鍵控制點包括原水預(yù)處理（濁度≤1NTU）、RO系統(tǒng)（脫鹽率≥99.5%）、滅菌后儲存（80-90℃循環(huán)）

· 在線監(jiān)測：TOC（檢測限0.05mg/L）、電導(dǎo)率（≤1.3μS/cm）、微生物ATP檢測（響應(yīng)<15分鐘）

· 離線檢測：每日監(jiān)測pH/電導(dǎo)率/微生物，每周檢測內(nèi)毒素（≤0.25EU/mL）