關(guān)鍵詞：制藥、潔凈區(qū)霉菌污染、殺霉菌消毒劑、潔凈區(qū)浮游菌沉降菌控制與霉菌污染分析、GMP車間消毒劑、進口殺孢子劑、實驗室微生物、物表、潔凈室輪替消毒滅菌、殺芽孢劑、去除管道生物膜、純化水系統(tǒng)、不可接受微生物、BCC、洋蔥伯克霍爾德菌、皮氏羅爾斯頓菌。
在生物制藥領(lǐng)域，潔凈區(qū)和實驗室的環(huán)境質(zhì)量直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量和安全性。霉菌作為一種常見的微生物污染源，其存在可能對藥品生產(chǎn)過程和最終產(chǎn)品造成嚴重影響。霉菌不僅會污染產(chǎn)品，還可能產(chǎn)生有害的代謝產(chǎn)物，威脅患者的健康。因此，深入探討藥企環(huán)境中霉菌的評估、控制以及相應(yīng)的消毒解決方案具有重要的現(xiàn)實意義。
霉菌污染藥品后，可能導(dǎo)致藥品的物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變。例如，霉菌的生長可能會改變藥品的外觀，使其出現(xiàn)變色、斑點或異味；霉菌產(chǎn)生的酶類物質(zhì)可能分解藥品中的有效成分，降低藥品的療效；某些霉菌還會產(chǎn)生毒素，如黃曲霉毒素等，這些毒素具有強烈的致癌、致畸和致突變作用，嚴重危害患者的健康。
微生物限度檢查
化學(xué)分析
穩(wěn)定性研究
確定污染范圍
評估產(chǎn)品暴露程度
微生物檢測
產(chǎn)品質(zhì)量評估
風(fēng)險評估
根據(jù)評估結(jié)果，如果產(chǎn)品被判定為受到霉菌污染且不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)立即采取措施進行處理。對于尚未出廠的產(chǎn)品，應(yīng)進行隔離、銷毀或返工處理；對于已經(jīng)出廠的產(chǎn)品，應(yīng)啟動召回程序，確?；颊叩挠盟幇踩Ｍ瑫r，應(yīng)對污染原因進行深入調(diào)查，采取有效的預(yù)防措施，避免類似事件再次發(fā)生。
潔凈區(qū)通常不允許霉菌存在。根據(jù)GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）的要求，潔凈區(qū)的微生物負荷必須控制在可接受的范圍內(nèi)，以防止污染藥品和影響產(chǎn)品質(zhì)量。以下是潔凈區(qū)不允許霉菌存在的幾個關(guān)鍵原因：
微生物污染：霉菌的存在可能意味著環(huán)境控制失效，可能導(dǎo)致微生物污染，影響產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)環(huán)境的穩(wěn)定性。
產(chǎn)品質(zhì)量影響：即使是非無菌生產(chǎn)的藥品，一旦受到霉菌污染，可能會影響藥品的有效性、穩(wěn)定性甚至安全性。
生產(chǎn)環(huán)境穩(wěn)定性：霉菌的生長如果不加以控制，可能會逐漸擴散，影響整個潔凈區(qū)的微生態(tài)環(huán)境，進而干擾生產(chǎn)設(shè)備的正常運行，增加設(shè)備的維護成本。
潔凈區(qū)是指需要對塵粒及微生物數(shù)量進行控制的房間（區(qū)域），其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用應(yīng)當(dāng)能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留。在生物制藥行業(yè)中，潔凈區(qū)通常分為不同的級別，如a、B級、C級和D級，不同級別的潔凈區(qū)對微生物數(shù)量的控制要求不同。
從理論上講，潔凈區(qū)應(yīng)該嚴格控制微生物的數(shù)量，包括霉菌。然而，在實際生產(chǎn)過程中，由于各種因素的影響，如人員操作、物料傳遞、設(shè)備維護等，潔凈區(qū)很難避免霉菌的存在。但潔凈區(qū)的霉菌數(shù)量必須控制在規(guī)定的范圍內(nèi)，以確保藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量和安全性。
各國藥典和相關(guān)法規(guī)都對潔凈區(qū)的微生物控制提出了明確的要求?！吨袊幍洹犯鶕?jù)潔凈區(qū)的不同級別，對霉菌和酵母菌總數(shù)設(shè)定了嚴格的標(biāo)準(zhǔn)。如果潔凈區(qū)的霉菌數(shù)量超過標(biāo)準(zhǔn)，將被視為不符合生產(chǎn)要求，需要采取措施進行整改。
例如：非無菌產(chǎn)品霉菌限值要求
對于非無菌產(chǎn)品，《中國藥典》規(guī)定霉菌限值為≤100 CFU/g 。以 D 級潔凈區(qū)為例，雖屬于 “非無菌環(huán)境"，但霉菌污染風(fēng)險絕不容忽視。霉菌的孢子具有耐干燥、易擴散的特性，當(dāng)環(huán)境濕度＞65% 時，更是會快速繁殖。行業(yè)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，D 級潔凈區(qū)的霉菌污染事件中，高達 60% 是由濕度失控引發(fā)。某藥企檢測發(fā)現(xiàn)，潮濕墻面的霉菌密度竟高達 103 CFU/cm2 ，遠遠超出了行業(yè)所能容忍的閾值范圍。
?2025年版《中國藥典》對潔凈區(qū)限值的具體要求如下?：
此外，2025年版《中國藥典》還對中藥材及中藥飲片的微生物限度進行了更嚴格的修訂，具體包括：
這些修訂旨在進一步提升藥品生產(chǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確保藥品的安全性。
四、潔凈區(qū)浮游菌沉降菌控制與霉菌污染分析
在 GMP車間的微生物監(jiān)測中，浮游菌和沉降菌是重要的監(jiān)測指標(biāo)。當(dāng)空氣中檢出沉降菌中有霉菌時，需要及時進行分析和處理。
（一）監(jiān)測方法
浮游菌監(jiān)測：采用浮游菌采樣器，在潔凈區(qū)內(nèi)不同位置、不同高度進行空氣采樣。將采集到的空氣樣品接種到培養(yǎng)基上，在適宜條件下培養(yǎng)，然后對生長的菌落進行計數(shù)和鑒定。
沉降菌監(jiān)測：將裝有培養(yǎng)基的培養(yǎng)皿暴露在潔凈區(qū)空氣中，靜置一定時間后，蓋上培養(yǎng)皿蓋，在適宜條件下培養(yǎng)。培養(yǎng)結(jié)束后，對培養(yǎng)皿上生長的菌落進行計數(shù)和鑒定。
（二）霉菌污染分析
當(dāng)空氣中檢出沉降菌中有霉菌時，首先要確定霉菌的種類和來源。通過對霉菌的形態(tài)學(xué)特征、生理生化特性等進行分析，判斷其可能的污染途徑。例如，如果檢出的霉菌為曲霉屬，可能與車間的通風(fēng)不良、灰塵較多有關(guān)；如果是青霉屬，可能與物料儲存環(huán)境潮濕有關(guān)。
同時，要結(jié)合浮游菌監(jiān)測數(shù)據(jù)，綜合評估霉菌污染的程度。如果浮游菌和沉降菌的霉菌檢出率均較高，說明車間的空氣環(huán)境受到了嚴重污染，需要立即采取措施進行處理。
消毒頻率
消毒方法
消毒劑選擇
消毒目的
消毒周期
消毒方法
空氣凈化系統(tǒng)的作用
空氣監(jiān)測
空氣消毒
設(shè)備清潔
設(shè)備消毒
設(shè)備維護
六、潔凈區(qū)霉菌控制-殺孢子劑的挑選原則
在霉菌污染防控中，殺孢子劑是一種重要的消毒工具。然而，并非所有的消毒劑都能有效殺滅霉菌孢子。因此，如何挑選合適的潔凈區(qū)殺孢子劑至關(guān)重要。
（一）殺菌能力
殺孢子劑必須具備強大的殺菌能力，能夠有效殺滅霉菌及其孢子。在選擇時，可以參考消毒劑的殺菌試驗報告，了解其對不同種類霉菌孢子的殺滅效果。同時，要注意消毒劑的作用時間和使用濃度，確保在實際應(yīng)用中能夠達到理想的殺菌效果。
（二）安全性
由于殺孢子劑會應(yīng)用于制藥車間的潔凈區(qū)，因此其安全性至關(guān)重要。選擇的殺孢子劑應(yīng)無毒、無味、無殘留，對人體無害，不會對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響。此外，還要考慮消毒劑對設(shè)備和材料的腐蝕性，避免對生產(chǎn)設(shè)備造成損壞。
（三）材料兼容性
殺孢子劑應(yīng)與潔凈區(qū)內(nèi)的各種設(shè)備、材料具有良好的兼容性。在使用前，需要進行材料兼容性測試，確保消毒劑不會與設(shè)備表面的材料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致設(shè)備損壞或產(chǎn)生污染物。
（四）使用方便性
選擇使用方便的殺孢子劑，可以提高工作效率，降低勞動強度。例如，一些殺孢子劑可以直接噴灑或擦拭，操作簡單快捷；而一些需要稀釋或特殊處理的消毒劑，則可能會增加使用難度和時間成本。
（五）輪替使用
為了防止霉菌對殺孢子劑產(chǎn)生耐藥性，建議采用輪替消毒的方式。選擇不同作用機制的殺孢子劑進行交替使用，能夠更全面地殺滅霉菌及其孢子，提高消毒效果。
七、奧克泰士 —— 潔凈區(qū)殺孢子劑解決方案
奧克泰士是一款德國進口的殺孢子劑，在制藥 GMP 車間和實驗室的霉菌污染防控中表現(xiàn)優(yōu)秀，為企業(yè)提供了完整的微生物污染解決方案。
（一）產(chǎn)品特性
（二）多用途應(yīng)用
（三）應(yīng)用場景
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